基于规则模型的动态影响网络 (Dynamic Influence Networks for Rule-based Models)

作者: 日期: 2017年11月17日

动态影响网络(DIN)[1]，是一种新颖的可视分析技术，用于表示和分析基于规则模型的蛋白质－蛋白质相互作用网络。使用KaSim(一种Kappa语言编写的基于规则模型的开源随机模拟器)生成的数据，构建动态影响网络，表示每个规则对其他规则的影响。

动态影响网络是一种有向带权动态网络。网络中的节点表示规则，从节点r出发指向节点s的连边，表示规则r对规则s的影响；连边权重表示影响的强弱。其中，积极影响（值为正），表示规则r的发生能促进规则s的发生；反之，消极影响（值为负），表示规则r会阻碍规则s的发生。蛋白质与蛋白质的交互及其对后续交互的影响都是瞬时的。为构建动态网络，采用时间窗口的方法，将在同个时间区间的交互事件组合成该时间区间的影响网络。

为探索基于规则的动态影响网络，提出了可视分析系统DIN-Viz（如图1所示）。该系统主要由两部分组成：网络视图和数据视图。数据视图，采用折线图形式展示系统属性随时间的变化情况。网络视图，采用点边图形式展示规则与规则之间的相互影响。连边的颜色表示影响的方向和类型。黄色端点表示影响的发出方；黄色渐变到绿色表示积极影响，渐变到红色表示消极影响。同时，边的粗细映射了影响的强弱。

图1， DIN-Viz系统界面图。左侧是网络视图，右侧是数据展示视图。

此外，为更好地支持用户探索分析数据，网络视图支持非常丰富的交互操作。

  1. 基于规则的聚类。该算法只考虑影响值高于阈值的连边连接的节点。如果规则r和规则s之间的影响值大于阈值：
    1. 如果规则r和规则s都不属于任何一个聚类，那么这两个规则会组成新的聚类
    2. 如果规则r和规则s中的一个规则属于某个聚类，则另一个规则也属于该聚类
    3. 如果规则r和规则s属于不同的聚类，那么这两个聚类会合成一个聚类
  2. 交互式过滤。根据影响强度，过滤去除强度低于阈值的连边，以减少布局的混乱。
  3. 标记和固定。系统支持用户标记和固定感兴趣的节点，以便观察网络演变过程中，其他节点与固定节点之间影响的变化。
  4. 动画。系统支持用户以动画形式查看影响网络的演变细节。

下面是一个具体的例子来展示系统的有效性。这个例子研究的是昼夜节律模型的模拟，意在分析KaiC蛋白质磷酸化的振荡循环行为，并选择分析藻青菌的昼夜节律。藻青菌的振荡行为主要涉及三种蛋白质，KaiA, KaiB, KaiC。这些蛋白质具有以下特征：

  1. KaiC存在两种可切换的状态：活跃状态和不活跃状态。当磷酸化水平高的时候，KaiC从活跃状态跳跃到不活跃状态的概率增大。
  2. KaiC处于活跃状态时，与KaiC结合的KaiA数量会随着磷酸化水平的增大而快速减少。也就是说，KaiA会阻止KaiC从活跃状态切换到不活跃状态，并促进KaiC的磷酸化。
  3. KaiB与KaiC的结合，可以促进KaiC的去磷酸化。同时KaiA也会与KaiB结合，其结合速率，在KaiB与KaiC绑定且磷酸化水平中等时，达到最大值。总的来说，KaiB促进了KaiC的去磷酸化，并且通过隔离KaiA，抑制其他KaiC分子的磷酸化。

图2. 通过一系列的截图展示系统宏观上磷酸化水平和微观上规则之间相互影响的变化。左图采用折线图展示系统磷酸化水平随时间的变化情况。折线图上的蓝色节点指向该视图所在的时间点。右图采用点边形式展现动态影响网络随时间的演变情况。

KaiA，KaiB和KaiC的特征引起KaiC群体磷酸化水平出现振荡现象。图2通过一系列的系统截图，展示这种循环振荡现象。图2左图采用折线图形式描述系统磷酸化水平随时间的变化情况；右图采用点边形式描述规则和规则之间的影响随时间的变化情况。图2 t=58的视图，锚点1和锚点3中的规则都与去磷酸化相关；锚点2，表示KaiA与KaiC结合的一种规则，与磷酸化相关；聚类团中的规则，主要与去磷酸化相关。在t＝58到t＝64，从左图可以发现系统的磷酸化水平在降低；从右图可以发现布局中的聚类团往锚点II（磷酸化相关的规则）  靠近，并对其产生消极影响，抑制其磷酸化；同时，一系列的节点与锚点3中的节点（去磷酸化相关的规则）之间存在积极影响。在t＝65.5和t＝69.5中，可以发现系统的磷酸化水平在增加，同时点边图中的聚类团消失，并有越来越多的节点与锚点II相连，并对其产生积极影响。这些现象，与已有工作分析的KaiA，KaiB和KaiC的行为特征以及系统磷酸化水平振荡行为相匹配。

总的来说，这是一篇应用类文章，关注基于规则模型模拟的蛋白质－蛋白质交互网络，并与领域专家合作，提出了一种新颖的可视分析系统DIN-Viz，分析基于规则的模型模拟产生的蛋白质－蛋白质动态影响网络。并通过验证分析已有的发现，说明了系统的有效性。

References:

[1] Forbes, Angus G., Andrew Burks, Kristine Lee, Xing Li, Pierre Boutillier, Jean Krivine, and Walter Fontana. “Dynamic Influence Networks for Rule-based Models.” IEEE Transactions on Visualization and Computer Graphics (2017).

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